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药物开发人员越来越多地将目光转向大分子，尤其是蛋白质，将其作为一种治疗选择。配制蛋白质治疗药物是一项重大挑战，如果未来的药物开发人员不能很好地理解蛋白质结构的性质和配制蛋白质的构象特性，那么可能会灾难性的后果。本指南旨在向生物学专业的读者快速介绍蛋白质结构。它还简要讨论了蛋白质结构在配制过程中如何发生变化，以及一些可用于结构测定和蛋白质稳定性分析的分析方法。

当用于蛋白质时，"结构 "一词的含义要比小分子复杂得多。蛋白质是大分子，具有四种不同的结构层次：一级、二级、三级和四级。

一级结构

细胞用于构建蛋白质的 L-α- 氨基酸有 20 种不同的标准形式。氨基酸含有一个碱性氨基和一个酸性羧基。这种相互的功能性使单个氨基酸能结合成长链，形成肽键：一个氨基酸 -NH2 和另一个氨基酸 -COOH 之间的酰胺键。少于 50 个氨基酸的序列通常称为肽，而较长的序列则称为蛋白质和多肽。蛋白质可由一个或多个多肽分子组成。肽或蛋白质序列带有游离羧基的末端称为羧基末端或 C 端。氨基末端和 N 端是指序列中带有游离 α-氨基的末端。

氨基酸的结构与侧链取代基不同。这些侧链使最终的肽或蛋白质具有不同的化学、物理和结构特性。蛋白质中常见的 20 种氨基酸的结构如图 1 所示。每个氨基酸都有一个和三个字母的缩写。这些缩写通常用于简化多肽或蛋白质的书写序列。

根据侧链上取代基的不同，氨基酸可分为酸性、碱性和中性。虽然合成人体中的各种蛋白质需要 20 种氨基酸，但我们自己只能合成其中的 10 种。其余 10 种被称为必需氨基酸，必须从饮食中获取。

蛋白质的氨基酸序列由 DNA 编码。蛋白质的合成需要经过一系列步骤，即转录(DNA 链被用来创建信使 RNA - mRNA 的互补链)和翻译(mRNA 序列被用作模板，指导组成蛋白质的氨基酸链的合成)。翻译后通常会进行糖基化或磷酸化等修饰，这是蛋白质发挥生物功能所必需的。虽然氨基酸序列构成了蛋白质的一级结构，但蛋白质的化学/生物学特性在很大程度上取决于其三维或三级结构。

二级结构

蛋白质或肽链或肽链具有不同的、各具特色的局部结构构象，即二级结构，这取决于氢键。二级结构的两种主要类型是α-螺旋和ß-片状结构。

α-螺旋是一条右手螺旋链。α-螺旋中氨基酸基团的侧链取代基向外延伸。链中每个 C=O 键的氧与螺旋下方四个氨基酸中每个 N-H 基团的氢之间形成氢键。氢键使这种结构特别稳定。氨基酸侧链的取代基紧靠着 N-H 基团。

ß-片状结构中的氢键发生在链之间(链间)，而不是链内(链内)。薄片的形状由成对的相邻链形成。 一条链上的羰基抗原与相邻链上的氨基抗原结合。两条链可以是平行的，也可以是反平行的，这取决于链的方向(从 N 端到 C 端)是相同还是相反。反平行的 ß 链因氢键更紧密而更稳定。

三级结构

蛋白质分子的一般三维形状是三级结构。蛋白质分子会弯曲和扭曲，以达到最高稳定性或最低能量状态。虽然蛋白质的三维形状看似不规则和随机，但它是由氨基酸侧链组之间的结合相互作用所产生的大量稳定力形成的。

在生理条件下，苯丙氨酸或异亮氨酸等中性、非极性氨基酸的疏水侧链往往埋藏在蛋白质分子中，保护它们不受水环境的影响。丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的烷基往往会相互形成疏水作用，而芳香基(如苯丙氨酸和酪氨酸的芳香基)往往会相互重叠。氨基酸的酸性或碱性侧链通常暴露在蛋白质表面，因为它们具有亲水性。

通过氧化半胱氨酸的巯基形成二硫桥是稳定蛋白质三级结构的一个重要方面，因为它能使蛋白质链的不同部分以共价方式固定在一起。此外，不同侧链基团之间也可形成氢键。与二硫键一样，这些氢键可将蛋白质链上顺序相距甚远的两个部分连接起来。盐桥是氨基酸侧链带正电和带负电的点之间的离子相互作用，也有助于稳定蛋白质的三级结构。

四级结构

许多蛋白质由多条多肽链组成，通常称为蛋白质亚基。这些亚基可以是相同的(如同源二聚体)，也可以是不同的(如异源二聚体)。四元结构指的是这些蛋白质亚基之间相互作用并组织起来形成更大的聚合蛋白质复合物的方式。蛋白质复合物的最终形状又通过各种相互作用(如氢键、二硫键和盐桥)来稳定。图 2 显示了蛋白质结构的四个层次。

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